Kapadokya Bölgesi’nde önemli bir yerleşim alanı olan Kayseri (Kaisareia), M.Ö. 4000 ile M.S. 2000 olmak üzere 6000 yıllık bir tarihe sahiptir. M.Ö. 2000 yıllarında Anadolu’ya gelen Hititler, Kayseri’ye 22 km. uzaklıkta bulunan Kayseri Ovasının en büyük şehri ve Anadolu’nun en büyük höyüklerinden biri olan Kültepe (Kaniş) şehrini kurmuşlardır.
Kültepe’nin hemen yanında yer alan Karum’da (Pazarşehir) yapılan kazılarda bu döneme ait çivi yazısı ile çeşitli yazılı tabletler bulunmuş ve bu tabletlerden Asurlu tüccarlarla Hititli yerliler arasındaki ticari ilişkilere ait bilgiler elde edilmiştir. Kültepe, M.Ö. 4000 yılından Roma devri sonuna kadar devamlı bir yerleşim yeri idi. Ayrıca Kayseri’nin 68 km. kuzeydoğusunda, dağlık bir bölgede Helenistik ve Roma dönemlerinde uzun süre önemli bir kale olarak kullanılan Kululu adlı bir yerleşim yeri daha kurulmuştur. Kültepe ve Kululu, Tabal Krallığının da önemli şehirlerindendir. M.Ö.XI. ve VII.yüzyıllarda ise bu krallığın merkezi, Erciyes’in eteğinde yer alan Kaisareia (Mazaka)’dır. Bu bölge, M.Ö. VI. ve V.yüzyıllarda Med ve Perslerin egemenliği altında kalmıştır.
Kapadokya Kırallığı, MÖ. 332 tarihinde Gaziura (Turhal) da I. Ariarathes tarafından kurulmuştur. Kral IV.Ariarathes zamanında Mazaka başkent yapılmış ve bu tarihten itibaren şehirde sikke darp edilmeye başlanmıştır.
M.S. 17 yılında Romanın bir eyaleti olan bu bölgenin yönetimi için Roma’dan vali gönderilmiştir. Bugünkü Kayseri de, ismini Kaisareia’dan almıştır. 395 yılında Doğu Roma (Bizans) İmparatorluğu içerisinde kalan Kaisareia, politik alanda olmasa bile ticaret alanındaki önemini günümüze kadar koruyabilmiştir. Kaisareia, nüfusu 400 bin olan ve saray, kitaplık, misafirhaneler, cüzzam hastanesi, kilise gibi yapıların bulunduğu büyük bir şehir konumundadır.